Bộ phim Thiên Mệnh Anh Hùng - Một bộ phim của đạo diễn Victor Vũ - lấy cảm hứng từ các nhân vật và một phần câu chuyện trong tiểu thuyết Bức Huyết Thư của nhà văn Bùi Anh Tấn. Trên nền bối cảnh thời Lê sơ, một câu chuyện đầy chất anh hùng -- hiệp khách được dựng lên xung quanh vụ thảm án Lệ Chi Viên với những nhân vật hư cấu đan xen với những nhân vật lịch sử - một hình mẫu phổ biến của dòng tiểu thuyết võ hiệp.
Sau vụ thảm án Lệ Chi viên, gia tộc Nguyễn Trãi chỉ có một người may mắn sống sót. Đó là một đứa bé 5 tuổi, cháu nội Nguyễn Trãi, được một gia tướng đem đi trốn thật xa để tránh sự truy sát của phe đảng Tuyên Từ Hoàng thái hậu. Vua Lê Nhân Tông lên ngôi lúc mới 2 tuổi. Tất cả mọi việc trong triều đều do Tuyên Từ Hoàng thái hậu nắm quyền nhiếp chính. 16 năm sau, đứa bé năm xưa may mắn thoát chết, nay đã là một thanh niên 21 tuổi khôi ngô, cường tráng và tinh thông võ nghệ mang tên mới là Trần Nguyên Vũ. Sau khi được ân sư cho biết thân thế thật sự, Nguyên Vũ đã xuống núi và bắt đầu cuộc phiêu lưu hấp dẫn và nguy hiểm vào sâu trong triều đình với quyết tâm trả thù kẻ đã hại gia đình và minh oan cho dòng tộc.
Càng dấn sâu vào chốn quan trường, Nguyên Vũ càng hiểu rõ những chuyện cơ mật, những mưu toan tranh giành quyền lực giữa các thế lực, phe phái trong triều đình... Tuy nhiên, các phe đều dè chừng lẫn nhau vì lời đồn đại về sự tồn tại của một bức huyết thư cho biết sự thật đằng sau vụ án Lệ Chi Viên.
Trong không gian đầy thù địch ấy, Nguyên Vũ gặp Hoa Xuân, một nữ hiệp xinh đẹp có cùng một mối thâm thù và cùng chí hướng với mình. Định mệnh đưa họ đến với nhau trên con đường truy tìm Bức Huyết Thư. Cùng nhau họ trải qua bao nhiêu âm mưu nguy hiểm của các phe phái, những cuộc tàn sát, những trận đối đầu nảy lửa giữa các sát thủ và các hiệp khách.
Bức huyết thư tiết lộ điều gì? Nếu có được nó trong tay, người ta có thể đảo lộn thời cuộc như lời đồn đại hay không? Nguyên Vũ và Hoa Xuân sẽ làm thế nào thoát khỏi trùng vây những mưu đồ và những cuộc truy sát để có thể góp phần minh oan cho tiền nhân? Tình yêu của họ sẽ ra sao khi bao quanh bởi các toan tính hận thù?..
