Mặt nạ máu là câu chuyện về Khiết Đan (diễn viên Dương Cẩm Lynh). Cô là ca sĩ nổi tiếng trót yêu và có con riêng với đại gia Nguyễn (ca sĩ Nguyễn Phi Hùng) - người đã có gia đình. Vào ngày Nguyễn ly dị vợ, anh đột nhiên mất tích. Trong lúc Khiết Đan đang lo lắng, bà Thu (Tinna Tình) - vợ của Nguyễn thông báo cho cô biết Nguyễn đã qua đời. Người vợ hẹn tình nhân của chồng đến đám tang để chia gia tài. Tại tang lễ, Khiết Đan bất ngờ phát hiện ra một câu chuyện được giấu kín. Cũng vì thế, cô và nhóm bạn gồm một vệ sĩ (nghệ sĩ hài Thu Trang), một người giúp việc (ca sĩ trẻ Khởi My), người tài xế (nghệ sĩ hài Tấn Beo) và chuyên gia trang điểm tên Thiêng (NSƯT Hoài Linh) bị rơi vào nhiều tình huống nguy hiểm.
"Phim có các yếu tố ma mị nhưng chúng tôi không chủ đích hù dọa khán giả mà muốn qua đó kể lại câu chuyện về những mưu mô, toan tính, về chữ thiện, ác trong mỗi con người", đạo diễn Đỗ Thành An nói.